Una nueva síntesis del diazepam se ha elaborado. Ésta depende crucialmente de tres nuevas conclusiones.
1. 3,4-Dihidro-1H-1,4-benzodiazepina-2,5-diona, hasta ahora la dificultad era accesible, puede hacerse fácilmente y directamente con un alto rendimiento a partir del anhídrido isatoico y la glicina. Los intermedios en esta preparación son ácidos o-aminohipúricos, los cuales pueden ser aislados como sus sales de potasio solubles o pueden ser ciclados sin aislamiento como la benzo-1,4-diazepina-2,5-diona.
Para conseguir este rendimiento solo es necesario añadir 1 equivalente de una base débil (Na2CO3 o trietilamina) para convertir la glicina en su anión en el cual el grupo amino esta presente como la amina primaria en lugar de su ión amonio. El procedimiento óptimo se hace usando la trietilamina como la base y las ganancias en 1 son del 92 % de rendimiento sin el aislamiento del intermedio.
2. Aunque la acción del haluro de fenilmagnesio o fenillitio en 7-cloro-1-metil-3,4-dihidro-1H-1,4-benzodiazepina no es suave y el producto no tiene un rendimiento útil, la acción del cloruro de fenilmagnesio en el correspondiente derivado 4-acetil 2, un rendimiento apropiado muy alto (95 %) por la acción del anhídrido acético en 1, da un rendimiento alto (81 %) de 5-cloro-2-[(N-acetilglicil)metilamino]benzofenona (3). Una pequeña cantidad de (9-12 %) de 1 también parece ser producto, supuestamente por la acción del reactivo Grignard en el grupo N-acetil.
3. Aunque la acción del reactivo alquilo en 3 lleva principalmente al derivado de 6-cloro-4-fenil-3-aminoquinol-2-ona, tratamiento de 3 con exceso de hidrocloruro de hidroxilamina en piridina lleva a la diacetilación y produce la oxima del compuesto diacetilo 4 en un alto rendimiento (87-89%). El compuesto diacetilo se separa fácilmente de otros componentes de la reacción mezcla por hacer uso de su solubilidad en ácidos diluidos.
El Diazepam es un producto con un alto rendimiento (91.7% crudo) a partir de 4 por la acción de NaHSO3.
Sobretodo la síntesis procede del esquema I.
El rendimiento total comercialmente apropiado del anhidrido cloroisotóico es 50-51%. El diazepam crudo obtenido, aunque con menos color, es de buena calidad (mp 129-131.5 ºC) sin purificar, y el proceso procede del diazepam sin purificar ninguno de los intermedios más allá de 1 a partir del crudo 3.
No es obvio que la conversión de 4 en diazepam proceda de la acetona 5, un intermedio anterior de la síntesis del diazepam. Alguna indicación que no podría cumplimentar 5 es proporcionado por la observación que 4 puede convertirse en diazepam por NaHSO3 bajo condiciones anhidras, lo cual podría parecer impedir a 5 como un intermedio.
El rendimiento, sin embargo, es bajo cuando se lleva en NaHSO3. En vista de que, la acción del dióxido de sulfuro en hidroxilamina y en una simple oxima da ácido sulfámico, H2NSO3H, y von Pechmann aisló de la acción de NaHSO3 en benzaldoxima una sustancia cristalina, C7H7NS2O6Na2.3H2O, donde él estima como el bisulfato se adiciona al producto 6, parece probable que 7 es un intermedio en esta transformación y produce diazepam sin pasar por la cetona 5.
El ataque nucleofílico por el grupo amino en el grupo imino seguido por la pérdida del sulfamato sódico parece al menos tan probable como el ataque intermolecular del agua para dar la cetona 5.
No consideramos la formación del bisulfito como producto adicional del heptaldehido por la acción del NaHSO3 en heptaldoxima como indicación del intermedio de este bisulfito como producto adicional en la división de la oxima por bisulfito, puesto que podría haberse formado fácilmente posteriormente a partir del heptaldehido producido.
El diazepam puede también prepararse directamente a partir de 3 por la acción del ácido metalónico sulfúrico,pero el rendimiento es bajo (52.5%), y el producto debe ser aislado con moderación como preclorato soluble. 5-cloro-2-(metilamino)benzofenona se produce también en la reacción (21%). La formación del aminoquinolina a partir de una sustancia similar a 3 es bien conocida, y más relacionado el complejo acilo derivado de 3 ha sido convertido en diazepam. Un número de otro acilo derivado de 1 ha sido preparado (trifluoroacetilo, propinilo, n- butiroilo e isobutiroilo,todos con un alto rendimiento). El trifluoroacetilo derivado de 1 ha sido estudiado con la expectación que el trifluoroacetamida análogo de 3 ofrecería más oportunidad por una hidrólisis más selectiva o metalónosis que el propio 3, pero la acción del reactivo de Grignard fenilo es menos suave y en particular produce más cantidad de 1, supuestamente por ataque del reactivo de Grignard al carbonilo del grupo trifluoro acetamida.
El acilo más sustituido derivado de 1 (propionilo,n-butirilo e isobutirilo ) son atacados por el cloruro de fenilmagnesio más selectivamente el C5 del carbolnilo que el C2 , y en particular, el isobutirilo derivado de 8 ataca al C5 exclusivamente, dando lugar a casi la producción cuantitativa de la correspondiente cetona 9.
Desafortunadamente, la conversión de 9 y el correspondiente propionilo y n- butirilo derivados del diazepam tanto por la ruta dividida de la hidroxilamina o la metalonosis del ácido catalizado es menos satisfactorio,y sobretodo el mejor resultado parece ser obtenido con el acetilo derivado acetil 2.
La condensación de alanina con 5-cloro-2-N-metilisatoico es menos suave que la glicina, y en particular, más que el biproducto ácido 5-cloro-N-metilantranilico producido. Parece probable que esta reacción procederá realmente bien solamente con la glicina. La acetilación del 3-metil análogo de 1 es también algo menos satisfactoria.
1. 3,4-Dihidro-1H-1,4-benzodiazepina-2,5-diona, hasta ahora la dificultad era accesible, puede hacerse fácilmente y directamente con un alto rendimiento a partir del anhídrido isatoico y la glicina. Los intermedios en esta preparación son ácidos o-aminohipúricos, los cuales pueden ser aislados como sus sales de potasio solubles o pueden ser ciclados sin aislamiento como la benzo-1,4-diazepina-2,5-diona.
Para conseguir este rendimiento solo es necesario añadir 1 equivalente de una base débil (Na2CO3 o trietilamina) para convertir la glicina en su anión en el cual el grupo amino esta presente como la amina primaria en lugar de su ión amonio. El procedimiento óptimo se hace usando la trietilamina como la base y las ganancias en 1 son del 92 % de rendimiento sin el aislamiento del intermedio.
2. Aunque la acción del haluro de fenilmagnesio o fenillitio en 7-cloro-1-metil-3,4-dihidro-1H-1,4-benzodiazepina no es suave y el producto no tiene un rendimiento útil, la acción del cloruro de fenilmagnesio en el correspondiente derivado 4-acetil 2, un rendimiento apropiado muy alto (95 %) por la acción del anhídrido acético en 1, da un rendimiento alto (81 %) de 5-cloro-2-[(N-acetilglicil)metilamino]benzofenona (3). Una pequeña cantidad de (9-12 %) de 1 también parece ser producto, supuestamente por la acción del reactivo Grignard en el grupo N-acetil.
3. Aunque la acción del reactivo alquilo en 3 lleva principalmente al derivado de 6-cloro-4-fenil-3-aminoquinol-2-ona, tratamiento de 3 con exceso de hidrocloruro de hidroxilamina en piridina lleva a la diacetilación y produce la oxima del compuesto diacetilo 4 en un alto rendimiento (87-89%). El compuesto diacetilo se separa fácilmente de otros componentes de la reacción mezcla por hacer uso de su solubilidad en ácidos diluidos.
El Diazepam es un producto con un alto rendimiento (91.7% crudo) a partir de 4 por la acción de NaHSO3.
Sobretodo la síntesis procede del esquema I.
El rendimiento total comercialmente apropiado del anhidrido cloroisotóico es 50-51%. El diazepam crudo obtenido, aunque con menos color, es de buena calidad (mp 129-131.5 ºC) sin purificar, y el proceso procede del diazepam sin purificar ninguno de los intermedios más allá de 1 a partir del crudo 3.
No es obvio que la conversión de 4 en diazepam proceda de la acetona 5, un intermedio anterior de la síntesis del diazepam. Alguna indicación que no podría cumplimentar 5 es proporcionado por la observación que 4 puede convertirse en diazepam por NaHSO3 bajo condiciones anhidras, lo cual podría parecer impedir a 5 como un intermedio.
El rendimiento, sin embargo, es bajo cuando se lleva en NaHSO3. En vista de que, la acción del dióxido de sulfuro en hidroxilamina y en una simple oxima da ácido sulfámico, H2NSO3H, y von Pechmann aisló de la acción de NaHSO3 en benzaldoxima una sustancia cristalina, C7H7NS2O6Na2.3H2O, donde él estima como el bisulfato se adiciona al producto 6, parece probable que 7 es un intermedio en esta transformación y produce diazepam sin pasar por la cetona 5.
El ataque nucleofílico por el grupo amino en el grupo imino seguido por la pérdida del sulfamato sódico parece al menos tan probable como el ataque intermolecular del agua para dar la cetona 5.
No consideramos la formación del bisulfito como producto adicional del heptaldehido por la acción del NaHSO3 en heptaldoxima como indicación del intermedio de este bisulfito como producto adicional en la división de la oxima por bisulfito, puesto que podría haberse formado fácilmente posteriormente a partir del heptaldehido producido.
El diazepam puede también prepararse directamente a partir de 3 por la acción del ácido metalónico sulfúrico,pero el rendimiento es bajo (52.5%), y el producto debe ser aislado con moderación como preclorato soluble. 5-cloro-2-(metilamino)benzofenona se produce también en la reacción (21%). La formación del aminoquinolina a partir de una sustancia similar a 3 es bien conocida, y más relacionado el complejo acilo derivado de 3 ha sido convertido en diazepam. Un número de otro acilo derivado de 1 ha sido preparado (trifluoroacetilo, propinilo, n- butiroilo e isobutiroilo,todos con un alto rendimiento). El trifluoroacetilo derivado de 1 ha sido estudiado con la expectación que el trifluoroacetamida análogo de 3 ofrecería más oportunidad por una hidrólisis más selectiva o metalónosis que el propio 3, pero la acción del reactivo de Grignard fenilo es menos suave y en particular produce más cantidad de 1, supuestamente por ataque del reactivo de Grignard al carbonilo del grupo trifluoro acetamida.
El acilo más sustituido derivado de 1 (propionilo,n-butirilo e isobutirilo ) son atacados por el cloruro de fenilmagnesio más selectivamente el C5 del carbolnilo que el C2 , y en particular, el isobutirilo derivado de 8 ataca al C5 exclusivamente, dando lugar a casi la producción cuantitativa de la correspondiente cetona 9.
Desafortunadamente, la conversión de 9 y el correspondiente propionilo y n- butirilo derivados del diazepam tanto por la ruta dividida de la hidroxilamina o la metalonosis del ácido catalizado es menos satisfactorio,y sobretodo el mejor resultado parece ser obtenido con el acetilo derivado acetil 2.
La condensación de alanina con 5-cloro-2-N-metilisatoico es menos suave que la glicina, y en particular, más que el biproducto ácido 5-cloro-N-metilantranilico producido. Parece probable que esta reacción procederá realmente bien solamente con la glicina. La acetilación del 3-metil análogo de 1 es también algo menos satisfactoria.
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